Hannibal Lecter (Anthony Hopkins), al que el FBI llama 'Hannibal el Canibal', vive tranquilamente en un piso de estudiante en Florencia y tiene una de las vistas más extraordinarias del mundo: su ventana se abre al bello paisaje de los edificios y tejados de la ciudad más hermosa de Italia.

El inspector Rinaldo Pazzi (Giancarlo Giannini) ha contraído matrimonio con la bella y joven Allegra (Francesca Neri), pero con el salario de un detective de policía no tiene suficiente dinero para mantenerla. Pazzi ve la posibilidad de tener solvencia económica y paz conyugal al descubrir una página web que ofrece $3 millones de dólares de recompensa, por ayudar a capturar a uno de los criminales más perseguidos de Norteamérica.

Esta recompensa, obviamente, no es una oferta de las
autoridades estadounidenses, sino del multimillonario, sádico y vengativo Mason Verger (????). Verger es el heredero de una fortuna ganada con el negocio del empaquetado de carne. Sin embargo, todo el dinero del mundo no puede comprar suficiente cirugía plástica para reparar su cara, que él mismo destrozó con un cristal roto bajo la influencia hipnótica de su ex psiquiatra, el Dr. Hannibal Lecter. Además de ofrecer la recompensa, Verger ha contratado la ayuda de Paul Krendler (Ray Liotta), un político muy ambicioso que trabaja en el Departamento de Justicia, para encontrar a Lecter y satisfacer así sus ansías de venganza.

Por medio de la manipulación de Krendler, a instancias de Verger, se reclaman los servicios de la agente del FBI Clarice Starling (Julianne Moore). Tras un tiroteo de cuidado, que le pone en problemas con el Bureau, se pide a Starling que reabra la investigación del FBI sobre la desaparición del asesino múltiple más famoso de la nación, Hannibal Lecter.

Han pasado casi diez años desde que la novata agente impresionara al asesino con su valor y candor, y le convenciera de ayudarle en la investigación que lanzó su carrera, y, sin advertirlo, resultó en el escape del médico.