El agente secreto del FBI Malcolm Turner, está listo para desenmascarar un sospechoso diseñador de un virus fatal de computadora. Este virus permitiría que ciertas fuerzas externas pudiesen ganar acceso a los archivos sofísticos y juiciosos de la inteligencia gobiernamental. Desafortunadamente, la única manera que el astuto agente puede conseguir llegar al lado del creador del gusano informático, Tom Fuller, es teniendo acceso al hogar de ese programador y de su esposa Leah, que está localizado en el condado Orange, como si fuera la nueva niñera de sus hijos: el niño Andrew y sus dos hermanas mayores, Carrie y Molly. Esto significa que Malcolm debe confiar de nuevo en su seguro y alterado estilo, aquello tipo perspicaz y ligero de Hattie Mae Pierce, mas conocida como Big Momma (la abuela peligrosa), para abatir a los tipos malos y probar que el trabajo de una mujer nunca se acaba. Pero una vez encubierto, el nuevo empleo prueba ser un verdadero juego de malabarismo para Big Momma, porque ella debe manejar las vidas agitadas de los tres niños de Fuller, hacer con que sus actividades diarias esté de conformidad, y manejar las muchas tareas de la casa, mientras que secretamente intenta descubrir más información a cerca del virus creado por Tom. Por supuesto, la tarea más dura y más cómica de Malcolm es permanecer en el personaje de Big Momma por muchas horas, función que requiere las más difíciles transformaciones tanto físicas cuanto vocales, sin mencionar su capacidad de pensar que tiene que ser muy rápida, principalmente cuando surge una pregunta difícil para él como anciana. Las situaciones hilarantes acontecen con Big Momma mientras ella intenta atrapar su presa, e incluyen, infiltrarse en un lujoso balneario solo para mujeres, conducir una competencia de cheerleading de adolescentes un poco indecente, y sobrevivir una de las persecuciones más locas en un jet ski, todo eso mientras intenta mantener su peluca en la cabeza y su falda arreglada. Además de todo eso, Big Momma ayuda también a hacer la unión de la familia de Fuller que ya estaba dividida y con eso Malcoln desarrolla un nuevo aprecio por su propia familia, que incluye su hijastro Trent y la esposa embarazada Sherrie. Malcolm también aprende que él puede lograr un equilibrio bien sucedido entre su trabajo y sus responsabilidades en casa, sin dar menos de lo debido a uno de los lados, no importando en que proceso se encuentra. ¿Entonces, y se fuese necesario usar pechos falsos y un vestido floral para llegar a lograr todo eso?