Ambientada en el desierto del sudeste de los Estados Unidos en 1957 - punto culminante de la guerra fría - Indy y su acolito Mac acaban de escapar de los peligrosos agentes soviéticos en una remota pista de aterrizaje. De regreso a la Universidad Marshall, Indy se entera que su situación ha empeorado. El Rector de la universidad, que es también su fiel amigo, se ve obligado a despedirlo de la universidad a insistencia del gobierno sospechoso de Indy debido a las más recientes actividades del arqueólogo. Al irse de Marshall Indy conoce a Mutt un joven rebelde que también quiere cobrarle una mala jugada a alguien y que le hace una proposición al arqueólogo aventurero: Mutt le explica que si lo ayuda a llevar a cabo una misión de índole personal Indy podría participar en uno de los descubrimientos arqueológicos mas importantes de todos los tiempos - el Cráneo de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta supersticiones y miedos. Pero en cuanto parten de viaje a Perú - un país conocido por sus tumbas antiguas, exploradores olvidados y una ciudad que según los rumores está hecha de oro - ellos descubren que hay otros que comparten el mismo propósito de ellos. Los agentes soviéticos también quieren encontrar el Cráneo de Cristal, principalmente la glacial pero seductora Irina Spalko, cuya unidad de elite ha recorrido el globo entero en busca del Cráneo de Cristal, ya que creen que les será de gran utilidad para dominar el mundo - si es que logran descifrar sus secretos. Indy y Mutt deberán ingeniárselas para evadir de los militares soviéticos, no distanciarse del camino lleno de misterios y lidiar con los enemigos y los amigos con motivos dudosos - y sobre todo, no permitir que el Cráneo de Cristal caiga en manos de individuos peligrosos.