Un soñador de buenos sentimientos a pesar de nunca correr con buena suerte, Larry Daley cree estar destinado para algo grande. Pero jamás pudo haberse imaginado que tan "grande" al aceptar lo que parece ser un empleo poco importante como guardia de seguridad en un museo de historia natural. Mientras Larry vigila, empiezan a ocurrir cosas extraordinarias: las representaciones de los mayas, gladiadores romanos y vaqueros toman vida para emprender batallas épicas; un hombre de Neandertal, en su empeño por tener fuego quema su área de exhibición; Atila El Huno saquea las exhibiciones vecinas, y un dinosaurio T-Rex nos recuerda por que es considerado el predador más feroz de la historia. En todo este caos, la única persona que puede ayudar a Larry es la figura de cera del Presidente Teddy Roosevelt, que ayuda a nuestro héroe a parar la locura, interceptar un vil complot, y salvar al museo.