La historia se centra en la aventura transformadora de Rango, un camaleón que vive en una pecera como mascota doméstica, y que atraviesa una fuerte crisis de identidad. ¿A qué tanto puede aspirar cuando el único propósito de su existencia es mezclarse con el entorno? Cuando accidentalmente Rango termina perdido en el árido y peligroso pueblo llamado Dirt - un paraje tierra de nadie, habitado por las criaturas más extrañas y taimadas - el miedoso reptil descubre que en realidad el sobresale del resto. Los lugareños le dan la bienvenida creyendo que Rango es la salvación que el pueblo ha estado esperando y lo convierten en Sheriff Rango. Así, el flamante Sherif se verá enfrentado a situaciones cargadas de acción, tendrá extraños encuentros con personajes forajidos, y se convertirá en el héroe que alguna vez jugó a ser.